Risco e adaptação do neurodesenvolvimento como modelo de comorbidade entre transtornos internalizantes e externalizantes: genômica e células

BMC Medicine volume 21, número do artigo: 291 (2023) Citar este artigo

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A comorbidade é a regra e não a exceção para transtornos mentais com início na infância e na adolescência, mas não podemos prever sua ocorrência e não conhecemos os mecanismos neurais subjacentes à comorbidade. Nós investigamos se os efeitos dos distúrbios de internalização e externalização comórbidos nas diferenças anatômicas representam um simples agregado dos efeitos em cada distúrbio e se essas diferenças de superfície cortical associadas à comorbidade estão relacionadas a uma base genética distinta.

Estudamos a área de superfície cortical (SA) e a espessura (CT) de 11.878 pré-adolescentes (9–10 anos) do Estudo do Cérebro Adolescente e do Desenvolvimento Cognitivo. Modelos lineares mistos foram implementados em análises comparativas e de associação entre internalizantes (distimia, transtorno depressivo maior, transtorno disruptivo da desregulação do humor, agorafobia, transtorno do pânico, fobia específica, transtorno de ansiedade de separação, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de estresse pós-traumático) , grupos diagnósticos externalizantes (transtorno de déficit de atenção/hiperatividade, transtorno desafiador de oposição, transtorno de conduta), um grupo com comorbidade dos dois e um grupo controle saudável. A análise de associação genômica ampla (GWAS) e a análise de especificidade do tipo celular foram realizadas em 4.468 participantes europeus não aparentados desta coorte.

Menor área de superfície cortical, mas maior espessura, foi observada nos grupos de pacientes quando comparados aos controles. Crianças com transtornos internalizantes e externalizantes comórbidos tiveram redução de área mais pronunciada do que aquelas sem comorbidade, indicando uma carga aditiva. Em contraste, a espessura cortical teve um efeito não linear com a comorbidade: o grupo com comorbidade não apresentou diferenças significativas na TC, enquanto os grupos de pacientes sem comorbidade apresentaram espessura significativamente maior em comparação aos controles saudáveis. Caminhos biológicos distintos foram implicados nas diferenças regionais de SA e CT. Especificamente, as diferenças de CT foram associadas a processos relacionados com o sistema imunitário que implicam astrócitos e oligodendrócitos, enquanto as diferenças relacionadas com SA relacionaram-se principalmente com neurónios inibitórios.

É improvável que o surgimento de comorbidade em grupos distintos de psicopatologia seja devido apenas a um simples efeito neurobiológico aditivo. O risco distinto de desenvolvimento moderado por processos de adaptação relacionados ao sistema imunológico, com fatores genéticos e específicos de células únicos, pode contribuir para diferenças subjacentes de SA e CT. As crianças com maior risco, mas com menor resiliência, ambas capturadas na sua morfometria de desenvolvimento, podem desenvolver um padrão de doença comórbida.

Relatórios de revisão por pares

A adolescência é um período vulnerável para a maturação da massa cinzenta e muitos transtornos psiquiátricos da idade adulta começam na fase pré-adolescente [1,2,3]. Os transtornos pré-adolescentes podem ser amplamente classificados em transtornos internalizantes e externalizantes, com alto grau de comorbidade entre eles [4]. Por exemplo, transtornos de ansiedade (internalizantes) são frequentemente comórbidos com transtornos externalizantes, como transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) [5,6,7] ou transtorno de conduta (TC) [8], transtorno desafiador de oposição (TDO, externalizante) sendo comórbido com ansiedade ou depressão (internalização) [9]. Esse padrão é especialmente comum no período pré-adolescente [10], durante o qual a prevalência de comorbidade é maior do que a de grupos individuais de distúrbios [11]. Esse padrão de comorbidade indica uma resposta diminuída aos tratamentos convencionais, bem como resultados funcionais ruins [12]. Além disso, o padrão de comorbilidade surge muitas vezes ao longo do tempo, e não é identificável à partida, no momento da primeira apresentação, impossibilitando intervenções precoces dirigidas à comorbilidade. Apesar deste fardo significativo resultante da comorbidade, não está claro se podemos identificar marcadores únicos de comorbidade desde o início. Também não sabemos se a comorbidade resulta do efeito aditivo de mecanismos específicos do transtorno (compartilhados) ou se surge de processos exclusivos da trajetória comórbida.